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急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)
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對(duì)應(yīng)法規(guī)：化妝品衛(wèi)生規(guī)范2007
CNAS認(rèn)可項(xiàng)目：是

1 范圍本規(guī)范規(guī)定了動(dòng)物急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)的基本原則、要求和方法。本規(guī)范適用于化妝品原料安全性毒理學(xué)檢測(cè)。 2 規(guī)范性引用文件 OECD Guidelines for Testing of Chemicals（No. 401, Feb. 1987） USEPA OPPTS Harmonized Test Guidelines（Series 870.1100, Aug. 1998） 3 試驗(yàn)?zāi)康? 急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)是評(píng)估化妝品原料毒性特性的第一步，通過短時(shí)間經(jīng)口染毒可提供對(duì) 健康危害的信息。試驗(yàn)結(jié)果可作為化妝品原料毒性分級(jí)和標(biāo)簽標(biāo)識(shí)以及確定亞慢性毒性試驗(yàn) 和其它毒理學(xué)試驗(yàn)劑量的依據(jù)。 4 定義 4.1 急性經(jīng)口毒性（Acute oral toxicity）：一次或在24h 內(nèi)多次經(jīng)口給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物受試物后，動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)的健康損害效應(yīng)。 4.2 經(jīng)口LD50（半數(shù)致死量，Medium lethal dose）：經(jīng)口一次給予受試物后，引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物總體中半數(shù)死亡的毒物的統(tǒng)計(jì)學(xué)劑量。以單位體重接受受試物的重量（mg/kg 或g/kg）來(lái)表示。 5 試驗(yàn)的基本原則以管飼法經(jīng)口給予各試驗(yàn)組動(dòng)物不同劑量的受試物，每組用一個(gè)劑量，染毒劑量的選擇可通過預(yù)試驗(yàn)確定。染毒后觀察動(dòng)物的毒性反應(yīng)和死亡情況。試驗(yàn)期間死亡的動(dòng)物要進(jìn)行尸檢，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)仍存活的動(dòng)物要處死并進(jìn)行尸檢。本方法主要適用于嚙齒類動(dòng)物的研究，但也可用于非嚙齒類動(dòng)物的研究。 6 試驗(yàn)方法 6.1 受試物受試物應(yīng)溶解或懸浮于適宜的介質(zhì)中，建議首選水，其次是植物油(如玉米油)，或考慮使用其它介質(zhì)（如羧甲基纖維素、明膠、淀粉等）。對(duì)非水溶性介質(zhì)，應(yīng)了解其毒理特性，否則應(yīng)在試驗(yàn)前先確定其毒性。每次經(jīng)口染毒液體的最大容量取決于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的大小，對(duì)嚙齒類動(dòng)物所給液體容量一般為1mL/100g，水溶液可至2mL/100g。通過調(diào)整受試物溶液濃度使各劑量組經(jīng)口染毒的容量一致。 6.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和飼養(yǎng)環(huán)境首選健康成年大鼠和小鼠，也可選用其它敏感動(dòng)物。使用雌性動(dòng)物應(yīng)是未孕和未曾產(chǎn)仔的。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重之間相差不得超過平均體重的20%。試驗(yàn)前動(dòng)物要在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房環(huán)境中至少適應(yīng)3d~5d 時(shí)間。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房應(yīng)符合國(guó)家相應(yīng)規(guī)定。選用常規(guī)飼料，飲水不限制。 97 6.3 劑量水平根據(jù)所選方法的要求，原則上應(yīng)設(shè)4~6 個(gè)劑量組，每組動(dòng)物一般為10 只，雌雄各半。各劑量組間距大小以兼顧產(chǎn)生毒性大小和死亡為宜，通常以較大組距和較少量動(dòng)物進(jìn)行預(yù) 試。如果受試物毒性很低，也可采用一次限量法，即用10 只動(dòng)物（雌雄各半）口服5000mg/kg 體重劑量，當(dāng)未引起動(dòng)物死亡，可考慮不再進(jìn)行多個(gè)劑量的急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)。 6.4 試驗(yàn)步驟 6.4.1 試驗(yàn)前，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物禁食過夜，不限制飲水。若采用代謝率高的其它動(dòng)物，禁食時(shí)間可以適當(dāng)縮短。 6.4.2 正式試驗(yàn)時(shí)，稱量動(dòng)物體重，隨機(jī)分組，然后對(duì)各組動(dòng)物用管飼法一次進(jìn)行染毒，若估計(jì)受試物毒性很低，一次給予容量太大，也可在24h 內(nèi)分2~3 次染毒，但合并作為一次劑量計(jì)算。染毒后繼續(xù)禁食3h~4h。若采用分批多次染毒，根據(jù)染毒間隔長(zhǎng)短，必要時(shí)可給動(dòng) 物一定量的食物和水。 6.4.3 染毒后，對(duì)每只動(dòng)物都應(yīng)有單獨(dú)全面的記錄，染毒第1d 要定時(shí)觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的中毒表現(xiàn)和死亡情況，其后至少每天進(jìn)行一次仔細(xì)的檢查。詳細(xì)記錄被毛和皮膚、眼睛和粘膜，呼吸、循環(huán)、自主神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肢體活動(dòng)和行為等改變。特別注意是否出現(xiàn)震顫、抽搐、流涎、腹瀉、嗜睡和昏迷等癥狀。應(yīng)記錄毒作用體征出現(xiàn)和消失的時(shí)間和死亡時(shí)間。 6.4.4 觀察期限一般不超過14d，但觀察時(shí)間并非一成不變，要視動(dòng)物中毒反應(yīng)的嚴(yán)重程度、癥狀出現(xiàn)快慢和恢復(fù)期長(zhǎng)短而定。若有死亡延遲跡象，可延長(zhǎng)觀察時(shí)間。觀察期內(nèi)存活動(dòng)物每周稱重，觀察期結(jié)束存活動(dòng)物應(yīng)稱重，處死后進(jìn)行尸檢。 6.4.5 對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行大體解剖學(xué)檢查，并記錄全部大體病理改變。對(duì)死亡和存活24h 和 24h 以上動(dòng)物并存在大體病理改變的器官應(yīng)進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。 6.4.6 可采用多種方法測(cè)定LD50，建議采用霍恩氏法、上-下法、概率單位-對(duì)數(shù)圖解法和寇氏法等。 6.5 試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)將LD50 與觀察到的毒性效應(yīng)和尸檢所見相結(jié)合考慮，LD50 值是受試物毒性分級(jí)和標(biāo)簽標(biāo)識(shí)以及判定受試物經(jīng)消化道攝入后引起動(dòng)物死亡可能性大小的依據(jù)。引用LD50 值時(shí)一定要注明所用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬、性別、染毒途徑、觀察期限等。評(píng)價(jià)應(yīng)包括動(dòng)物接觸受試物與動(dòng)物異常表現(xiàn)（包括行為和臨床改變、大體損傷、體重變化、致死效應(yīng) 及其它毒性作用)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。毒性分級(jí)見表1。 7 試驗(yàn)報(bào)告試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包括如下內(nèi)容：（1）受試物名稱、理化性狀、配制方法、所用濃度；（2）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬、品系和來(lái)源（注明合格證號(hào)和動(dòng)物級(jí)別）；（3）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境，包括飼料來(lái)源、室溫、相對(duì)濕度、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房合格證號(hào)；（4）所用劑量和動(dòng)物分組，每組所用動(dòng)物性別、數(shù)量及體重范圍；（5）染毒后動(dòng)物中毒表現(xiàn)和死亡情況及出現(xiàn)時(shí)間，大體解剖及病理所見；（6）計(jì)算LD50 的方法；（7）列表報(bào)告結(jié)果和計(jì)算的LD50 及其95%可信區(qū)間（建議的表格形式見表2）；（8）結(jié)論。 8 試驗(yàn)結(jié)果的解釋通過急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)和 LD50 的測(cè)定可評(píng)價(jià)受試物的毒性。其結(jié)果外推到人類的有效

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